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WHO肿瘤筛查简明指南简介和肿瘤筛查产品临床定位的思考

来源:国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心   浏览(790) 2022-11-14

(原创 2022-11-10 CMDE 中国器审)

恶性肿瘤位列我国城乡居民死亡原因第一位,多年来我国恶性肿瘤发病和死亡数逐年上升,疾病负担日益严重。

世界卫生组织(World Health Organization,WHO)提出,恶性肿瘤是可防可治的,1/3恶性肿瘤可以预防,1/3恶性肿瘤如果早期诊断可以治愈,1/3恶性肿瘤可以通过合理有效的姑息治疗减轻痛苦延长生命;并提出了恶性肿瘤的三级预防策略:一级预防消除危险因素和病因(如各种致癌物和致癌条件等),提高防癌能力(如适宜饮食、体育锻炼等);二级预防对肿瘤做到早期发现、早期诊断和早期治疗,以阻止或延缓恶性肿瘤的发生和发展;三级预防对已经患了肿瘤的病人进行合理的治疗和康复,提高生存率,改善生活质量。恶性肿瘤筛查是二级预防的重要手段。

恶性肿瘤筛查是指通过快速、简便、有效的方法,从无症状人群中发现早期肿瘤或癌前病变患者的过程。恶性肿瘤筛查的目的在于通过早期发现和早期治疗降低肿瘤死亡率和发病率,并改善患者治疗和预后效果。

开展人群筛查的恶性肿瘤应有充分的循证医学证据证明筛查项目在改善恶性肿瘤结局方面具有巨大的潜力,经过充分的风险-获益分析证明获益显著大于风险,且风险可接受。WHO、美国恶性肿瘤协会(American Cancer Society,ACS)和我国国家癌症中心等国内外相关组织、机构针对肿瘤筛查制定了一系列指南文件。本文重点针对WHO欧洲区域办事处2022年发布的肿瘤筛查简明指南的观点进行总结,并结合美国和我国相关肿瘤筛查指南进行综合分析,对肿瘤早筛体外诊断试剂的临床定位提出建议。

  一、WHO肿瘤筛查简明指南的主要观点

  WHO欧洲区域办事处2022年发布了恶性肿瘤筛查简明指南,该指南明确了几个重要的观点和概念,重点针对政策制定者和专业人士提供建议。

  指南强调,具有充分证据支持的恶性肿瘤筛查计划预期能够有效改善恶性肿瘤结局,但专业人士和政策制定者应充分意识到所有的筛查项目都是有风险的,开展恶性肿瘤筛查应解决几个关键问题,包括:筛查的风险和获益是否可接受;是否有充分的循证医学证据支撑;现有诊断和治疗途径是否能够支持高质量的筛查计划;是否有足够的经济和人力资源保障等。

  其次,筛查应该提供一个完整的途径和过程,而不仅仅是一种简单的检测或检查,从确定符合筛查条件的目标人群,到确认筛查方法和筛查周期,再到筛查阳性者的诊断和治疗,只有筛查途径各个环节都正常运行时,筛查项目才有效。在启动筛查项目或扩大筛查规模之前,政策制定者必须确保能够提供筛查途径的所有步骤。

  (一)肿瘤筛查应进行风险-获益评估

  1.获益:

  基于循证医学证据的肿瘤筛查,其获益主要在于早期诊断恶性肿瘤或癌前病变,从而降低恶性肿瘤发病率和肿瘤相关的死亡率。其他获益还包括早期诊断患者的治疗创伤更小,从而有利于改善患者生存质量等。下图1显示了斯洛文尼亚宫颈癌筛查对宫颈癌发病率的影响,图2显示了美国开展大规模筛查后结直肠癌发病率的下降趋势。

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图1.斯洛文尼亚开展ZORA筛查项目对宫颈癌发病率的影响

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图2:大规模筛查使美国肠癌发病率下降40%,死亡率下降51%

  在评价肿瘤筛查获益时,有两种方式可以表示筛查带来的死亡率降低水平,即相对风险降低和绝对风险降低。相对风险降低是比较筛查者死亡率与未筛查者死亡率的比例差异;绝对风险降低则表示获救人数占所有筛查者的百分比差异。需要注意相对风险降低可能具有误导性。如果恶性肿瘤发病率较低,那么即使相对风险降低的百分比较大,也可能只代表少数人,从而导致人们高估了筛查项目的获益。例如:在筛查组中,10000人中有50人死亡(死亡率为500/10万);在未筛查组中,10000人中有75人死亡(死亡率为750/10万),则相对风险降低33%((75−50)/75),显示筛查有效。但是,绝对风险降低只有0.25%((75−50)/10 000),表明实际上筛查不会产生很大的影响。因此确认筛查对目标人群是否有重大影响时,必须确定绝对风险降低情况。

  2.风险:

  理想的恶性肿瘤筛查检测需要完美区分恶性肿瘤患者和非恶性肿瘤患者。然而,在现实生活中,即使采用最好的技术,仍然会有恶性肿瘤没有筛查出来(假阴性结果),或没有恶性肿瘤却得出异常结果(假阳性结果)的情形。

  在充分考虑筛查带来的获益的同时,肿瘤筛查的风险更需要关注,因为绝大多数接受筛查的人并没有患恶性肿瘤,因此更多受试者不仅不会从中获益,反而遭受筛查带来的风险。

  筛查带来的风险主要包括:筛查对受试者造成生理或心理的影响(例如乳房X光检查带来的不适);假阳性和假阴性结果造成的后果;以及过度诊断和/或过度治疗带来的后果。

  假阳性结果可导致患者进行不必要的检查,有并发症风险(如结肠镜检查后肠穿孔),且给受试者带来一定的经济负担;同时可能给受试者带来焦虑和压力等不良心理影响;并给医疗卫生系统带来额外的压力,例如可能会给已经紧张的内窥镜检查服务带来更大的压力。

  假阴性结果可使得患者或医生忽视重要的症状,从而延误疾病的诊断和治疗;同时也会使公众对筛查项目的信任和信心下降。

  恶性肿瘤筛查还可能导致过度诊断,例如高分辨率技术检测出较小且通常侵袭性最低的恶性肿瘤,而这些患者一旦筛查阳性将同样接受后续治疗,因而同时伴随过度治疗的风险,例如前列腺癌筛查可能检测出生长非常缓慢的恶性肿瘤,而男性患者可能因此接受手术和/或放疗,进而出现阳痿、尿失禁等重大问题。此外,筛查检出的良性疾病亦可能造成过度治疗,例如手术切除小的良性乳房肿块。

  除以上获益和风险之外,还有一种可能是,对于有些人而言,筛查并不会改变他们的寿命。即使恶性肿瘤患者在筛查中得到了真阳性结果,从而得到早期治疗,他们的寿命也不会改变。

  政策制定者在决定实施恶性肿瘤筛查项目之前,需要沿整个筛查途径考虑恶性肿瘤筛查的所有潜在后果,包括获益和风险,确保获益大于风险。

  (二)启动筛查的原则

  1968年WHO发布了由Wilson & Jungner编写的《疾病筛查原则与实践》,其中提出了开展疾病早诊早筛的10项原则。本指南针对恶性肿瘤筛查的启动原则总结为如下几方面:

  1.疾病应构成重要的健康问题,且具有潜伏期或早期可检测的症状期(如宫颈癌和结直肠癌)。开展筛查之前应首先采取所有切实可行、具有成本效益的预防措施(即恶性肿瘤的一级预防)。

  2.筛查方法应简单、安全、精确、经过验证且易于被受试者所接受。针对筛查阳性和阴性结果应有明确的解读。

  3.应有证据表明,早期治疗比晚期治疗能获得更好的结局,疾病诊断和治疗具有良好的可及性。

  4.应有高质量随机对照试验证据证明筛查项目可有效降低死亡率或发病率,且筛查项目的获益大于生理和心理伤害。整个筛查项目具有良好的成本效益,并且是现有资源负担得起的。

  (三)恶性肿瘤筛查项目的实施

  WHO认为在启动筛查项目或扩大筛查规模之前,政策制定者应依据Wilson & Jungner标准确定筛查是否有充分的依据。同时应特别注意,在筛查之前应该已经采取了所有切实可行的、具有成本效益的恶性肿瘤预防措施,也就是一级预防策略。同时提出,如果一个国家的恶性肿瘤通常在晚期诊断,那么早期诊断应优先于筛查,应将早期诊断作为第一策略。一个良好的早期诊断策略有利于促进筛查途径的建立和实施,提高筛查的成本效益。

  实施新的筛查项目是一项重大工作,需要充分的规划以及人力和财政资源支持。恶性肿瘤筛查项目的实施需要重视以下几方面:

  1.制定相关的制度和并实施有效监管,包括建立相应的临床指南和质量保证程序等。在国家、区域和地方各级开展部门间建立协作关系;将筛查途径映射到国家卫生系统,筛查的实施途径应涵盖从确定目标人群到筛查、诊断、治疗等全过程,应按照基于获益和风险平衡的证据确定适当的目标人群。

  2.筛选途径的每一个步骤都应有标准、方案和指南支持,包括阳性受试者的诊断和治疗方法以及转诊次数等,均应有证据基础。

  3.应进行充分的人员培训,包括相关人员的沟通能力培训,从而保证筛查项目的信息透明、公正,且易于理解,帮助人们了解筛查及其风险和获益,以便人们能够就是否参与作出知情决定。

  4.建立有效的卫生信息系统,收集、利用和保存个人恶性肿瘤筛查数据,以用于项目管理和报告;应保证有足够的资金开展筛查项目,同时需要充分规划卫生系统资源,以避免筛查项目对医疗资源造成不良影响,降低有症状患者的护理质量。

  可见实施有效的恶性肿瘤筛查项目是一项复杂的任务,需要强有力的领导和协调。   

  评价一个筛查项目是否成功可从以下几个方面考虑:一是筛查参与度,确保社会各阶层均能受益,特别是要解决弱势群体参与筛查的障碍,从而解决健康不平等问题,主要评价指标包括筛查参与率、筛查覆盖率以及进一步评估率(需要进一步检查的筛查阳性人数比例);二是筛查项目的结果,主要包括检出率(每1000人),即筛查人数中检出经病理证实的恶性肿瘤或癌前病变人数的比例,以及恶性肿瘤发病率和死亡率,后两者可能需要多年才能检测出这些值在人群中的变化;最后,定期评估新的证据或目标人群的变化,以确认筛查项目是否仍然有效且具有成本效益,例如,在有新的有效的一级预防策略(例如人类乳头瘤病毒疫苗)出现时对筛查项目进行重新评估。

  (四)什么样的恶性肿瘤适合进行筛查

  恶性肿瘤早期筛查日益受到重视,不同恶性肿瘤的筛查有效性证据不断涌现。针对筛查癌种的选择,WHO给出了如下建议:

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图3.逐步实施恶性肿瘤筛查项目的方法

  WHO认为,如果一个国家对于新的筛查癌种的评价尚无法逾越第二步,则不应考虑开展新的癌种的筛查。

  (五)小结

  综上,WHO肿瘤筛查简明指南强调启动筛查或扩大筛查规模之前应进行充分的风险-获益分析,确认筛查项目的启动符合基本原则,有充分的循证医学证据支持;同时决策者应考虑到优先将资源用于一级预防和早期诊断,鼓励决策者根据本国的具体情况,考虑现有资源是否足以支持启动筛查项目。

  该指南表明,筛查项目是一个复杂的过程,政策制定者必须确保能够提供筛查途径的所有步骤,只有筛查途径各个环节都正常运行时,筛查项目才有效。

  二、美国和中国肿瘤筛查指南的基本情况

  除了上述WHO提出的具有明确成本效益的三个癌种宫颈癌、乳腺癌和结直肠癌以外,各个国家均根据自身情况对恶性肿瘤筛查癌种有所拓展,筛查癌种的选择往往与各个国家的肿瘤疾病谱及肿瘤疾病负担直接相关。

  美国ACS在其肿瘤筛查指南中除上述三种恶性肿瘤外还推荐针对高危人群进行肺癌筛查;对于前列腺癌的筛查虽然认为获益有限,但针对个体、在专业医生的判断下可以有选择性地开展筛查。

  在我国的部分临床诊疗规范、指南及专家共识中也提出了对肿瘤早筛的建议。除了WHO建议的三种恶性肿瘤外,还包括肺癌以及我国人群高发的胃癌、食管癌和肝癌的高风险人群筛查。其中国家癌症中心已发布结直肠癌、肺癌、乳腺癌和食管癌的筛查与早诊早治指南;国家卫健委原发性肝癌诊疗规范(2019年版)中明确了肝癌高危人群监测筛查的要求;中华预防医学会妇女保健分会组织编写的子宫颈癌综合防控指南中对宫颈癌筛查流程进行了详细地规范;国家消化系统疾病临床医学研究中心、中华医学会消化内镜学分会等编写的中国早期胃癌筛查流程专家共识意见( 草案) ( 2017 年,上海)中对于胃癌筛查的高危人群进行了界定并对筛查方法提出了共识意见。虽然前期研究已为相关恶性肿瘤的筛查提供了大量的支持证据,但发布的指南中同时也提出现阶段仍有许多问题亟待解决,包括肺癌筛查缺乏临床预测模型、LDCT筛查肺癌是否符合经济效益仍有待探索等。

  可以看到,目前发布的有关肿瘤筛查的相关指南、共识中,推荐的筛查方法仍然以影像学检查、内镜检查、细胞血涂片等检查为主,此外,宫颈癌筛查中HPV核酸检测的临床价值已得到公认;肝癌筛查中纳入了血清AFP检测,胃癌筛查中涉及到幽门螺杆菌检测,结直肠癌筛查则涉及便隐血(FIT)及多靶点FIT-DNA联合检测的应用;其他肿瘤中基本未涉及生物标志物的应用。

  三、关于恶性肿瘤筛查体外诊断试剂临床定位的建议

  恶性肿瘤筛查是早期发现恶性肿瘤和癌前病变的重要途径,在肿瘤发现、治疗的整个周期中发挥着至关重要的作用。传统的肿瘤早期诊断和筛查方法包括影像学检查、内镜检查和肿瘤标志物检查等,存在侵入性强、依从性低、灵敏度差等局限性。近年来,肿瘤分子标志物检测及液体活检技术(ctDNA、甲基化、microRNA等)在肿瘤筛查领域的研究和应用越来越多,涉及到的肿瘤筛查领域也越来越广泛。但总体来说,大多数尚处于初期研究阶段,能够成功转化为产品的较少。目前国内批准上市用于肿瘤筛查的体外诊断试剂只有一项基于基因突变、甲基化分子标志物结合便潜血检测用于结直肠癌高危人群筛查的产品。

  在新型肿瘤筛查体外诊断试剂的研发过程中,应特别注意筛查癌种的选择及预期用途的定位应基于充分的临床证据,并进行合理的风险-获益分析。如筛查癌种已有权威指南推荐,则申请人应着重考虑新开发产品与已有筛查手段和方法比较,是否有显著的优势;如尚无权威指南推荐,则需有充分的循证医学证据证明癌种的选择符合国际公认的原则,筛查目标人群选择具有充分的依据,其预期临床获益显著大于风险,且风险在可接受范围内。


参考文献:

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临床二部 何静云 供稿

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