局函〔2021〕249号

省药监局各检查分局，相关直属单位：

为进一步加强药品上市后变更的监督管理，督促药品上市许可持有人（简称持有人）持续确证药品上市后安全性、有效性和质量可控性，依据法律法规规章及规范性文件的规定，现就监督落实持有人主体责任，依法做好药品上市后变更管理工作的有关要求通知如下：

一、落实主体责任，严格实施变更管理

    持有人应当严格按照注册核准的处方工艺组织生产，确保药品全生命周期质量安全。持有人是药品上市后变更管理的责任主体，应当按照药品监管法律法规和药品生产质量管理规范等有关要求建立药品上市后变更控制体系，制定内部变更分类原则、变更事项清单，严格按照相关规定对变更事项进行充分的研究、风险评估和必要的验证。持有人应当主动开展药品上市后研究，鼓

励运用新技术、新方法、新设备、新科技成果，不断改进和优化生产工艺，持续提升药品安全、有效和质量可控性。

二、坚持依法合规，确立品种基准信息

持有人应当严格按照监管部门注册审核批准信息，对照企业注册申报资料和研究数据，参照国家局药审中心《药品处方工艺信息表》格式，对持有药品注册证书的所有药品，逐品种建立处方工艺基准信息，作为判定变更的基准资料。对2015年以前获批的品种，考虑历史沿革原因和产品上市的实际情况，持有人按照原生产工艺变更管理的有关规定和技术要求经研究、验证证明不影响药品质量的已实施的变更，或经过批准、再注册中已确认的工艺，可作为已核准的处方工艺基准信息；对2015年以后获批的品种，产品注册批件及其附件（含《药品处方工艺信息表》等资料）载明的信息均应作为基准信息。

三、全面开展变更研究，充分评估变更风险

药品上市后变更不得对药品安全、有效和质量可控性产生不良影响。药品的生产场地、处方组成、生产工艺、生产设备、质量标准等凡是与该产品处方工艺信息表不一致的情形均应列为变更事项。持有人应当对所有的变更事项第一时间进行识别并纳入风险评估和变更管理。持有人应当按照《药品上市后变更管理办法（试行）》及国家局有关已上市药品变更技术指导原则等要求，借助先进的风险评估工具，对变更工作进行充分研究、评估和必要验证，实现药品全生命周期管理。不得为片面追求经济效益或单纯降低成本而发起变更，不得擅自以风险较小、无风险等理由减少应当开展的变更研究工作或降低工作标准。

四、科学判定变更类别，强化变更风险管理

持有人应当根据法律法规要求和变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生影响的风险程度，遵循就高不就低的原则确定变更类别，不得以任何理由擅自降低变更类别。对于变更指导原则中未列明的变更情形，持有人应当根据变更的影响程度，合理确定变更类别。持有人经充分研究、评估和必要验证后，仍无法确定变更管理类别的，或持有人内部存在争议的，可在完成相应研究后，通过省局沟通交流机制确定变更类别。持有人应严格按照药品生产质量管理规范要求组织生产，变更必须按照有关规定经批准、备案后实施或报告。严格变更后产品的风险管理，落实药物警戒有关要求，对有证据证明可能存在安全隐患的，要及时采取风险控制措施。

五、严格执行变更程序，不得擅自实施变更    

持有人应当在变更控制体系中明确管理程序和变更批准条件，确保在产品质量安全、风险可控情形下方可批准变更实施、放行变更验证批次产品。严禁未完成变更程序即实施变更，严禁未完成变更程序即上市放行已变更产品。须报经监管部门批准的变更，应当在得到批准后方可实施；须报经监管部门备案的变更，建议通过审查后实施，对已公示但尚无审查意见的变更进行风险评估，决定实施的时间点并承担主体责任；须在年度报告中报告的变更，也要完成相关的变更研究、评估和必要验证工作，并按照要求报告。持有人应当建立变更台账，详细记录所有变更情况。对于按照《药品生产监督管理办法》不需申请许可事项变更的生产检验设施、设备等变更（如实验室、仓库、公用系统等），企业在完成相关变更研究、评估和必要验证后，可在年度报告的“生产和质量管理概述”中予以体现。

六、严格上市后监管，依法查处违法违规行为

各区域检查分局要进一步加强药品上市后变更的监督管理，及时将持有人的变更情况纳入日常监管，加强监督检查和抽检，重点检查持有人主体责任落实情况、上市后变更控制体系建立情况以及持有人变更分类的准确性和按照相应技术指导原则开展研究情况。发现持有人已实施的备案或报告类变更的研究和验证结果不足以证明该变更科学、合理、风险可控，或者变更管理类别不当的，应当要求持有人改正并按照改正后的管理类别重新提出申请。发现有证据证明可能存在安全隐患的，按照《药品管理法》第九十九条第三款处理；发现持有人未经批准在药品生产过程中进行重大变更、未按照规定对药品生产过程中的变更进行备案或报告的，按照《药品管理法》第一百二十四条、第一百二十七条组织或移交有关部门查处。

各检查分局要及时将本通知传达至辖区内持有人，督促其落实主体责任，严格依法依规加强药品上市后变更管理。执行过程中如有问题，应及时向省局报告。

联 系 人：孙富家、何召允

联系电话：0531-88592626、88592656。

山东省药品监督管理局

2021年8月23日

(公开属性：主动公开)