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关于登革病毒核酸检测试剂的注册审评概述

来源:国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心   浏览(866) 2020-11-20

 一、登革病毒介绍
  登革热是由登革病毒(dengue virus,DV)引起的一种急性传染病,广泛流行于全球热带及亚热带地区,多在城市和半城市地区,通常由蚊媒传播。近几十年全球登革热发病率大幅度增长。根据WHO的官方数据,在2017-2018年病例数量下降之后,2019年病例数量急剧增加,其中来自我国的病例数报道也显著增加。
  登革病毒感染可表现为无症状隐性感染、非重症感染及重症感染等。典型的登革热病程分为三期,即急性发热期、极期和恢复期。
  登革病毒属黄病毒科黄病毒属,为RNA病毒,基因组由单股正链RNA组成,共有4个血清型(DENV-1、DENV-2 DENV-3和DENV-4),4种血清型均可引起登革热的感染和流行,其中2型传播最广泛, DENV的四种血清型在基因组序列上有65-70%的同源性,感染其中一型,将产生针对本血清型的保护。然而,研究表明,当再次感染异型DENV时,会增加发生重症登革热的风险。DENV与乙脑病毒和西尼罗病毒也有部分抗原相同。
  二、登革病毒核酸检测与登革热的诊断
  登革病毒感染的常用的实验室检测包括血常规、血生化检查、病原学和血清学检查等。其中登革病毒核酸检测是登革热病原学检测的重要参考。早在2009年,WHO就将病毒分离、NS1抗原检测和核酸检测三种方法列为的登革病毒感染的早期检测手段。在2017年,更是将登革病毒核酸检测,列为对疑似急性感染期患者血清样本检测的首要推荐方法。我国《登革热诊疗指南》中,明确:患者急性发热期可应用登革病毒核酸检测进行早期诊断。疑似或临床诊断病例,急性期血清检测出病毒核酸,可作为确诊依据。我国卫生行业标准《登革热诊断》,也将登革病毒RNA检测列入登革热病原学检测方法,用于登革热的早期诊断。
  三、登革病毒核酸检测试剂的上市批准情况
  目前全球仅少数几家公司生产的登革病毒核酸检测试剂批准上市。在美国,美国疾控中心生产的CDC DENV-1-4 Real-Time RT-PCR Assay,已经FDA批准上市。另外,马来西亚、新加坡等少数登革热流行区域国家,也有相关检测试剂批准上市。在我国,仅中山大学达安基因股份有限公司生产的“登革病毒核酸检测试剂盒(PCR-荧光探针法)”和“登革病毒分型核酸检测试剂盒(PCR-荧光探针法)”已批准上市。
  四、审评思路
  1.预期用途的声称
  与其他病原体检测试剂相似,此类产品应明确检测样本类型(血清和/或血浆)、预期人群(如,曾前往登革热流行区、有高热等临床表现的疑似人群)。同时,需要明确可检出的登革病毒型别及是否可以进行分型检测。
  2.分析性能评估
  由于登革病毒核酸检测主要用于急性期感染患者(<5天)的早期诊断,且登革病毒感染的及时诊断是应对登革热疫情的重要手段之一,因此需采用对已知浓度(PFU/mL或TCID50/mL)登革病毒液进行系列梯度稀释的方法,对此类检测试剂的分析灵敏度进行准确的建立,并采用1~4型登革病毒亚型病毒株进行最低检出限的验证。
  由于登革热的流行病区分布,临床表现等,与其他虫媒疾病,如基孔肯雅热、寨卡病毒病、黄热病存在易混淆的情况。因此,临床上需要进行与上述疾病的鉴别区分。对于登革病毒检测试剂,应在特异性研究中,对黄热病病毒、森林脑炎病毒、寨卡病毒、基孔肯雅病毒、乙型肝炎病毒等进行交叉反应性研究,证明检测试剂可特异检出登革病毒的能力。对于登革病毒分型检测试剂,还应对不同型别之间的特异性检出能力进行额外的研究。
  3.临床试验
  考虑到目前已上市同类检测试剂较少,临床试验可以选择与已上市产品或核酸序列测定方法进行比较研究。测序方法的性能验证应至少包含对其最低检出限的评价。
  为保证临床试验包含一定数量的阳性样本,临床试验应以发热疑似登革热患者作为研究对象,入组样本注意与预期人群相一致。
  五、结语
  目前对登革热/重症登革热没有特异治疗办法,但及早发现和适宜的医护可将死亡率降到1%以下。可以说,登革热患者良好的临床结局,很大程度上依赖于对登革热疾病准确的早期诊断。作为登革病毒感染早期辅助诊断的主要手段之一,登革病毒核酸检测应具备良好的特异性和灵敏度。产品的研发与验证应充分合理,并注意在说明书中注明产品的主要性能、预期人群及使用局限性,以更好的指导临床使用。
审评六部 韩昭昭 供稿

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