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研究人员发现高精度技术可将细胞“记忆”存储在DNA中

来源:中国生物技术发展中心   浏览(225) 2019-09-26

近日,美国麻省理工学院(MIT)的研究人员利用一种可以精确编辑DNA碱基的技术,创造了一种将复杂的“记忆”储存在活细胞(包括人类细胞)DNA中的方法。

这个新系统被称为DOMINO,可以用来记录细胞生命中许多事件的强度、发生、持续时间和顺序等,比如暴露于某些化学物质中。这种记忆存储能力可以作为复杂回路的基础,在这些回路中,一个事件或一系列事件会触发另一个事件,例如荧光蛋白的产生。

该研究第一作者、MIT博士后研究员Fahim Farzadfard说:“这个平台为我们提供了一种以可扩展方式在细胞中进行编码记忆和逻辑操作的方法。类似于基于硅的计算机,为了执行复杂的逻辑和计算,我们必须能够获取大量的记忆存储。”

这些复杂记忆回路的应用包括追踪细胞分化过程中的代际变化,或开发能检测甚至治疗病变细胞的传感器。该研究近日已发表在Molecular Cell 上,由MIT电子工程与计算机科学助理教授以及生物工程学助理教授Timothy Lu领导。该论文的其他作者还包括哈佛大学研究生Nava Gharaei、前MIT研究人员Yasutomi Higashikuni、MIT研究生Giyoung Jung以及MIT博士后研究员Jicong Cao。

几年前,Lu的实验室开发出一种基于DNA重组酶的记忆存储系统,当特定事件发生时,该系统能“翻转”DNA片段。然而,这种方法在规模上受限:它只能记录一到两个事件,因为需要被翻转的DNA序列非常大,并且每个序列都需要不同的重组酶。

之后,Lu和Farzadfard开发出一种更具针对性的方法。在该方法中,他们可以将新DNA序列插入基因组中的预定位置,但这种方法仅适用于细菌细胞。2016年,他们开发出了基于CRISPR的记忆存储系统。这种基于CRISPR的过程允许研究人员在特定DNA位置插入突变,但它依赖于细胞自身的DNA修复机制,在Cas9切割DNA后产生突变。这意味着突变结果并不总是可预测的,因此限制了可以存储的信息量。

新的DOMINO系统使用CRISPR-Cas9酶的变体,它可以产生更明确的突变,因为它可以直接修改和存储DNA碱基中的信息,而不是切割DNA并等待细胞修复损伤。研究人员表明,他们可以使这个系统在人体和细菌细胞中都能正常工作。

Lu说:“这项研究试图克服过去方法中的所有限制。它使我们距离终极愿景更近一步,我们的最终目标是一个强大、高度可扩展且定义明确的记忆系统,类似于硬盘的工作方式。”

为了获得更高的精确度,研究人员将Cas9的一个版本加入到一种最近开发的“碱基编辑”酶中,这种酶可以在不破坏双链DNA的情况下将核苷酸胞嘧啶转化为胸腺嘧啶。

Farzadfard说:“你可以设计这个系统,使每种输入组合都能提供独特的突变标识,从这些标识中,你可以知道输入的哪个组合曾经出现过。”

研究人员们使用DOMINO系统建立了包括与或门的能够执行逻辑运算的回路,该回路能够检测多种输入的出现。他们还创造了可以记录按一定顺序发生事件级联的回路,类似于多米诺骨牌倒下的阵列。

以前的细胞记忆存储技术都要求存储的记忆通过DNA测序来读取。然而,这一过程会破坏细胞,因此无法对它们进行进一步的实验。在这项研究中,研究人员设计的回路最终输出能够激活绿色荧光蛋白基因(GFP)。通过测量荧光水平,研究人员可以在不杀死细胞的情况下估计有多少突变已经累积。这项技术有可能被用于制造当某些信号分子被激活时产生绿色荧光蛋白的小鼠免疫细胞,研究人员可以通过定期抽取小鼠血液样本来分析这些信号分子。

研究人员表示,另一种可能的应用是设计出能够检测到与癌症相关基因活动的回路。这种回路也可以通过编程来激活能产生抗癌分子的基因,使该系统既能检测癌症又能治疗癌症。Lu说:“这些应用或许离现实生活还很遥远,但是此类技术使它们成为可能。”

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