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仿制药风云50年(四)美国仿制药替代发展史及FDA对仿制药替换的监测和监管对中国启示

来源:药品圈   浏览(247) 2019-04-15

美国的仿制药替代如何发展?美国的药物使用监测如何进行的?对本土企业的启示?

由美国仿制药替代发展史看中国的仿制替代发展,我们现在还处于:“国家不断鼓励,原研没有抵抗,医生没有态度,药师没有地位,仿制没有降价”的阶段。

美国对仿制药也经历了一个从怀疑、否定到逐步接受的过程,历经百年。

一些分水岭事件的发生促成了当今的美国仿制药监管体系形成和仿制药市场发展。

01、美国仿制药替代的发展史

1888年,当时药学和医学专业人员对向公众广告宣传的所谓秘密疗法药物表示关注,由于药品成分没有公示,药剂师开始推荐他们自己的产品来代替全国性的“品牌”。

为了协助药剂师的这一努力,美国药品协会(APhA)首次出版了《国家处方集》。此外,成立了专利协会(即现在的消费者保健产品协会),以杜绝假冒产品。

国会于1906年通过了《联邦食品药品法》。这项由西奥多·罗斯福总统签署的法律,是第一个要求产品标签以防止假冒产品上市的法案,并明确如果产品造成重大伤害或死亡时,政府能够采取行动,这也成为FDA药品监管的开端。

1928年美国市场也出现了关于用非专利药物替代品牌产品的质疑。当时一份药学杂志(The Druggist Circular)公开发表一系列文章质疑这种替换的正当性,并表示担心仿制药替代可能具有误导性。

1937年美国制药公司S.E. Massengill以二甘醇(DEG)为溶剂,制备了磺胺,并将其称为“长生药磺胺”( Elixir sulfanilamide),上市后引起大规模中毒,导致107人死亡。

这次事件促使了国会1938年通过《联邦食品、药物和化妆品法》(FDCA)。FDCA将1938年以后上市的产品为新药,并要求首次要求在上市前必须经过制造商测试和FDA批准,以证明其安全性。

FDCA的颁布虽然改进了当时美国药品监管,但当时仿制药上市FDA没有严格的安全性和有效性测试,也没有要求必须完全一致,导致当时大量的衍生产品上市。

1950s,当时大量的品牌和仿制产品上市,导致药剂师需要大量的库存,同时有很多假冒品与品牌产品外观一致,当时有3家药厂成立了国家药品委员会(National Pharmaceutical Council),专门打击仿制替代。现在NPC已经拥有了15家制药企业成员,当然使命也已经改变。

并在1955年和1956年的美国药品协会APhA年会上通过决议,谴责药剂师用一种药品替代另一种药品。随后各州通过反替代法,要求药剂师分发处方上的确切药品——处方上要么注明品牌名称,要么注明仿制药名称和特定制造商。这一阶段是仿制药发展的低潮时期。

1962年,著名的Kefauver-Harris Drug Amendments法案(《Kefauver-Harris修正案》)在沙利度胺事件后通过。该法案首次要求药品生产商在产品上市前向FDA证明其安全性和有效性。同时,还要求市场上所有在1938年到1962年间发布的新药必须提交疗效和安全性数据,并且在审核每一例的基础上评估其疗效。并且要求其他厂家的产品提交ANDA。

1965年国会通过了《社会保障法医疗补助和医疗保险修正案》,这是有关于医疗补助和医疗保险的法案,也就是现在人们通常所说的“Medicare”与“Medicaid”。随后1967年通过的其他立法,将仿制药使用推向了前沿。

1970年,APhA代表会授权该协会寻求废除当时存在于48个州的州反替代法。这项建议是有争议的, 当时只有63%的代表支持。随后,美国也出现了全国范围的讨论和辩论,主要集中在产品的一致性、卫生保健费用管理需要以及药品可及性,确保病人能够获得高质量低成本的药物产品等问题。

1974年,密歇根是第一个废除药品禁止替代法的州,随后很多州跟进,到1980年时,已经有45个州允许药品替代。

在国会对药品进行成本调查和效益分析后,联邦卫生和福利计划大力鼓励使用仿制药,以防止因缺乏竞争而导致药品价格过高。

随后1984年,著名的美国Hatch-Waxman Act法案通过。

1984年时,当时12%的处方是仿制药,但到2002年的时候,已经51%的处方是仿制药;到了2017年,已经达到了近90%的处方是仿制药,其中非品牌仿制药85.2%,品牌仿制药4.6%。

国会于2012年通过《非专利药品使用费修正案》 (GDUFA),推动仿制药加快审批,为公众提供安全有效的仿制药。

FDA一直在进行改革,推动和加速仿制药和生物仿制药的进入,不断地修改药物有关条款。

纵观美国仿制药替代使用的历史,本身也是多角度冲突的历史。主要的冲突来自两个方面:经济上的和专业上的。

经济上的冲突是由于品牌药厂家积极维护专利不被侵犯,但卫生保健费用管理需要以及药品可及性保证需要,这一冲突一直没有停息。

另一个冲突是专业上的,特别是对于药学人员来说,他们认为药物产品的选择是药剂师运用专业判断的一个重要机会,此外还有临床医生对某些仿制药存在疗效一致性的疑虑和担心。

02、美国的仿制药监测体系

美国FDA是目前全球公认的最严格的药品科学监管机构。FDA的这种科学监管理念是历经百年的漫长历史,无数次的药害事件和逐步完善药品法律法规后的综合结果。

FDA在推动仿制药替代和使用监测方面做了很多工作。ADNA是CDER下属的仿制药办公室(OGD)审批。

FDA对于仿制药的使用监测,主要有以下几个途径:

1、数据库监测

药品质量报告系统(DQRS)(MedWatch报告)

MedWatch报告在规范所有药品上市后监管起着重要作用。

它有双重目的:

1)迅速查明与药品生产和包装有关的重大健康危害;

2)建立中央报告系统,以捕获和查明可能需要采取管制行动的药品质量问题或趋势。

FDA自20世纪70年代以来,专门针对卫生保健专业人员开展了一项自愿报告项目,报告药品供应链中与成品相关的缺陷和问题。

1988年到1993年,该项目被称为“药品质量报告系统(DQRS)”。

DQRS每月监测报告,安全评估人员审核1个月的DQRS投诉,以确定任何值得安全小组进一步审查的报告。同时,对于新进入监测名单的仿制药,进行前瞻性监测。在每段监察期间,安全评估人员会检讨名单,并搜寻有关新仿制药的投诉。

1993年6月,FDA又推出了MedWatch报告项目。

旨在通过单一表格,简化报告程序,简化公众和医疗专业人士向FDA的报告。公众和医疗专业人士如果发现或怀疑药物和医疗器械等医疗产品的严重反应和问题,可以直接与FDA联系,或通过MedWatch(FDA安全信息和不良事件报告项目)向FDA提交报告。

虽然MedWatch表格取代了DQRS表格,但它并没有取代DQRS系统,和CDER的评估处理药品质量问题办公室。

MedWatch表单中包含的所有数据都进入FAERS数据库。通过MedWatch途径报告的大约占FAERS的5%。

MedWatch也有不足之处。由于是属于自发性的报告,漏报常会有发生,也会重复报告,此外报告填写不完整、公众易存在偏见等。

FDA不良事件报告系统(FAERS)

FAERS是全计算机化的信息数据库,用于支持FDA对上市后所有批准的药物和治疗性生物制品的安全监测计划。

FAERS的报告由多学科工作人员,如安全评估人员、流行病学家和CDER监测和流行病学办公室的科学家进行评估,以检测安全信号并监测药物安全。

FAERS自1969年以来,大约有1300万份报告,2016年新增报告超过169万份。

表:进入FAERS不良事件报告的数量

当然,FDA也意识到了FAERS等被动监测方法的局限性。

2、FDA实验室调查分析

由于FEARS有一定的不足,因此FDA针对仿制药上市后监测还包括实验室调查。Office of Testing and Research (OTR)是CDER药品质量办公室中的一个。

FDA实验室调查是上市后仿制药监测和研究的重要组成部分。

FDA通过回顾性和前瞻性的实验室调查分析,改进或确认仿制药的审查标准,以确保市场上只有安全的仿制药。同时促进产品知识的交流,通过不懈的监督、研究和与利益攸关方的沟通,增强公众对仿制药的信心。

因此,FDA也在持续改进仿制药监测方法开发,同时提高患者和医生的认知,在患者体内进行治疗等效性评价。

3、市场数据

FDA也通过IMS和Symphony Health两个市场数据对包括创新药、仿制药在内的全部药物使用情况进行监测。监测仿制药的替代使用,各种管控药品的使用情况等等。

IMS Smart包括国家销售预测National Sales Perspective (NSP) 和国家处方审核National Prescription Audit (NPA))。

NSP和NPA的关系如下:

NSP每月提供全国一级的药品采购估计,评估药品进入零售药店、医院、诊所等非零售类网点的销售,包括数量和金额。

IMSHEALTH从两个基本来源获得数据,这两个基本来源约占美国药品总销量的85%:1、约265个药品分销数据仓库(DDD),这些仓库为药店提供间接药品采购;2、以及收集的通过直销渠道和分销中心销售的大约100家制造商报告。

NPA可以每周、每月提供连锁药店、独立药店、邮递服务以及长期护理药店等的处方张、单位和金额的相关评估。

IMS HEALTH从大约80家连锁药房组织和药房软件供应商获得数据,这些组织和供应商包括36,000多家药店,占美国药房处方总量的70%以上。

美国还有一个Symphony Health数据,与IMS非常类似,都是有自己的收集数据的途径,并经过建模方式预测全国销售使用状况。

03、来自MedWatch的有趣报告

以两个产品为例小窥FDA监管。巧合的是:两个药品均与Teva相关。

兰索拉唑口崩缓释片

2011年,有患者报告使用了Teva的兰索拉唑口崩缓释片后,导致鼻饲管和口腔注射器堵塞,以至于患者不得不清洗管道或更换。

FDA进行处方分析发现:仿制药的辅料(包括不溶性辅料)比RLD多30%,仿制药和RLD最外层包衣不同, 这可能会影响其与管材的相互作用。仿制药的崩解速度慢于RLD,且颗粒大于RLD,导致仿制药颗粒贴在鼻饲管内壁从而造成堵塞。

随后Teva自愿将该产品撤出市场。FDA也建议,对于通过口服注射器或饲管服药的患者,不要分发或使用该产品。随后更新了相关鼻饲管给药指导原则。

幽灵片——左乙拉西坦缓释片仿制药

在使用Teva的左乙拉西坦缓释片后,有患者报告,发现大便中有完整的药片,而患者没有出现任何可能意外加快胃排空速度的胃肠疾病。

处方分析发现,RLD基于缓溶性的羟丙甲纤维素释放,Teva的颗粒包衣是乙基纤维素。

溶出实验发现:在溶出8小时后,约90%的左乙拉西坦缓释仿制药在所有溶出介质中释放。发现溶出度试验后的左乙拉西坦片在所有溶出介质中均保持完整,但破碎片的释药速度明显快于整片。

FDA认为:梯瓦的左乙拉西坦片虽然可能在大便中完好无损,但已成功释放药物。

但要求梯瓦公司修改其产品标签,提醒患者可能会排出完整药片。

类似的幽灵片还有以下这些:

04、结语

基于药物可及性以及各国医疗卫生费用支出控制的需要,各国政府都在不遗余力的推进仿制药替代。

从美国的百年仿制药替代史中可以看到仿制药的替代一直有争议,美国仿制药替代本身也是多角度冲突的历史,一直被利益攸关方左右。

美国的仿制药替代史中,原研厂家、仿制药厂家、医生、药剂师、政府及支付方、患者等都在不同程度的影响着立法和仿制替代。

在美国的仿制药替代史中,可以看到,原研厂家从反对替代到不得不接受价格悬崖;仿制药厂家在不断的尝试突破原研各种壁垒(从专利到市场到立法);药剂师在美国的仿制药替代推动中,一直有比较重要的地位;医生也经常表达自己的态度;政府和支付方是最大的替代推动者。

由美国看中国的仿制替代发展,我们现在还处于:“国家不断鼓励,原研没有抵抗,医生没有态度,药师没有地位,仿制没有降价”的阶段。

但推进仿制药替代是国际潮流,势不可挡。

本土仿制药企业需要抓住此次机遇,想方设法走别人的路,让别人无路可走,方能在此轮淘汰赛中胜出。

在药物使用监测方面,美国通过商业数据NPA和NSP进行各种药物使用监测和处方监控;我国对药品使用的监测已经开始部署,规范化用药将进一步加强。

昨天,卫健委发布了《国家卫生健康委关于开展药品使用监测和临床综合评价工作的通知》,将对不少于1500家机构,在全面监测工作基础上,对药品使用与疾病防治、跟踪随访相关联的具体数据进行重点监测。监控的范围也从一开始的抗生素、肿瘤用药,扩展到全部药品使用监测。

本土仿制药企业如何应对破局,非常值得深入分析和思考。

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