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实体瘤PDL1基因扩增情况及免疫检查点抑制剂初始反应

来源:CPER团队 药经学   浏览(234) 2019-01-08

背景与目的

免疫治疗仅在部分患者中有效,目前公认的免疫治疗疗效预测标志物包括:PD-L1表达、微卫星不稳定性和肿瘤突变负荷。难治性经典霍奇金淋巴瘤患者接受免疫治疗有效率为65-87%。在一些特定的淋巴瘤患者中,染色体上9p24.1编码(含PD-L1基因)变异较为常见,使其对PD-1单抗敏感。但在实体瘤中PD-L1扩增情况并不普遍。检测实体瘤中PD-L1基因扩增情况,探究其作为PD-1/PD-L1反应生物标志物的效用。

试验设计

回顾性研究(2012年10月1日至2017年10月1日),共分析了数据库中118 187例肿瘤数据,其中包含临床上2039个分型恶性肿瘤。

干预措施:对所有样品进行全面基因组分析,确定PD-L1基因扩增情况、微卫星不稳定性(MSI)以及肿瘤突变负荷。一部分患者接受PD-1/PD-L1治疗。

主要结局指标:通过下一代基因测序技术测试118 187例样本中PD-L1基因扩增情况,评估肿瘤组织中4种不同的基因变异类型,包括碱基置换,插入/缺失,重排和拷贝数变化;短片段变异包括碱基碱基置换和小的插入/缺失。使用过免疫检查点抑制剂的实体瘤患者评价响应率和无进展生存期。

结果

对118 187例样本进行分析后发现,PD-L1基因扩增在834(0.7%)例患者中具有显著性(基因拷贝数≥6),其中包含了超过100种类型的实体瘤。84.8%PD-L1扩增型肿瘤有较低的肿瘤突变负担。通过免疫组化分析发现,PD-L1表型基因扩增并不总是伴随PD-L1的表达。来自某一中心的9位患者中,客观反应率为66.7%,中位PFS为15.2个月。其中,恶性胶质瘤1例(PFS≥5.2m),头颈鳞状细胞癌2例(PFS≥9/15.2m),转移性基底细胞癌2例(PFS≥3.8/24.1m)以及尿路上皮癌1例(PFS≥17.8m)。在2039例进行全面基因组检查的样本中,13例患者检查到PD-L1拷贝数变异,均合并PD-L2共扩增情况,12例合并JAK2共扩增。

结论

本次研究在大样本情况下对PD-L1基因拷贝数进行了统计分析,在此研究中不同实体瘤患者其变异率为0.7%,发生率较低,但涵盖的实体瘤类型广泛,还包括了罕见类型的实体瘤。但本次研究中PD-L1扩增患者接受免疫治疗例数较少,疗效仍旧难以确定。后续需要进行前瞻性研究来进一步确认PD-L1扩增对于免疫治疗疗效的预测作用,从而决定是否应该对实体瘤患者常规进行PD-L1基因扩增检测。

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